《神秘海域 4：盗贼末路》的剧情，描述经过探索沙漠中失落的「千柱之城」冒险后，收山退休的德瑞克过著还算平凡的日子，虽然心中仍充满了对寻宝探险的渴望，但想到挚爱的妻子艾莲娜，德瑞克决定还是暂时把这股衝动藏在心裡。某天，德瑞克原本以为已经葬身异国，失踪长达15年的哥哥山姆，竟出现在德瑞克的办公室外，表示自己惹上了超级大麻烦，只有找到传说中的大海盗－「亨利・艾弗利」的祕宝，才能拯救自己免于杀身之祸。夹在妻子与久别重逢的唯一亲人－也可以说是平凡无趣的生活与心之所向的大冒险之间，德瑞克陷入了两难…
这次的故事主线可说聚焦在回顾「德瑞克的人生」，比前几代的故事，《神秘海域 4：盗贼末路》在感情面上有更深刻的刻划，除了与妻子的 lovelove 日常之外，也著墨于「手足之情」的描写，有不少关于年轻的小德瑞克和哥哥山姆之间从事寻宝猎人（小偷），浪荡过去的回想场景，剧情在回顾德瑞克一路以来的冒险的同时，也呼应了游戏副标题的「盗贼末路」。
